近日，伟德官网下载客户端查曉明團隊在藥物化學領域頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry發表封面文章：Discovery of Novel Dual Inhibitors Targeting Mutant IDH1 and NAMPT for the Treatment of Glioma with IDH1 Mutation。伟德官网下载客户端博士生文菲和貴剛為本文的共同第一作者，查曉明教授為本文的獨立通訊作者，伟德官网下载客户端為本文的唯一通訊單位。

能量代謝異常是腫瘤組織區别于正常組織的重大特征之一，幹預腫瘤代謝相關的特異性靶标是腫瘤治療的重要方法。異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）是三羧酸循環中的關鍵限速酶，在腦膠質瘤中常發生突變，産生緻癌代謝物2-HG，促進腫瘤的發展。現有的異檸檬酸脫氫酶1突變型（mIDH1）抑制劑對腦膠質瘤的療效有限，聯合使用煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）抑制劑不僅可以降低2-HG水平，而且可以抑制輔酶NAD⁺的生成，可能是治療腦膠質瘤的有效策略。但聯合用藥存在藥代動力學性質不均一和藥物—藥物相互作用等問題。基于此，該團隊創新性地提出了“構建mIDH1/NAMPT雙靶點抑制劑用于治療IDH1突變型腦膠質瘤”概念，設計并合成了首類mIDH1/NAMPT雙靶點抑制劑。其中，優選化合物23h對IDH1^R132H的IC₅₀為14.93 nM，對NAMPT的IC₅₀為12.56 nM，且對野生型IDH1/2具有良好的選擇性；對U87 MG-IDH1^R132H細胞表現出顯著的抗增殖作用，降低細胞内2-HG和NAD⁺水平；可透過血腦屏障，在U87 MG-IDH1^R132H原位腦膠質瘤小鼠模型中顯示出良好的抗腫瘤效果，優于聯合給藥組和陽性對照組，且無明顯毒性。23h通過靶向2-HG和NAD⁺兩條通路，發揮協同增效作用來治療腦膠質瘤，克服了單用mIDH1抑制劑對腦膠質瘤療效差的問題。該項工作為IDH1突變型腦膠質瘤藥物的開發提供了新思路。

該研究工作獲得國家自然科學基金（81973187）和江蘇高校“青藍工程”項目資助。

論文鍊接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c02482

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（供稿單位：制藥與環境工程系，撰寫人：文菲）